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  • Foto do escritorAugusto Nazareth

O sistema de defesa do corpo pode boicotar seu cérebro?

Resumidamente, doenças neurodegenerativas induzem processos imunológicos como a inflamação que, quando sustentada por longos períodos, dá início a uma cascata de acontecimentos neuroquímicos e imunológicos, que agravam a própria doenças. Sendo assim, medicamentos que inibem o sistema imunológico -imunossupressores- poderiam colaborar com o retardamento de doenças como Parkinson (DP), Alzheimer (DA) ou Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)?

Apesar de ainda não haver dados suficientes que evidenciem as causas de doenças neurodegenerativas (PEDERSEN e HEGAARD, 2013), precisamos entender como elas funcionam para compreender como medicamentos imunossupressores teriam o potencial de colaborar no combate a elas.

No entanto, há sim implicações terapêuticas e genéticas nas enfermidades. As hipóteses de causas genotípicas são aglutinações peptídicas anormais entre proteínas durante sua síntese. Por exemplo, quando ocorrem grandes repetições dos mesmos códons, a eletronegatividade da própria molécula pode dobrá-la de forma que as mesmas partes sejam lidas mais de uma vez, aumentando drasticamente essa sequência de códons. Isso se verifica na doença de Huntington. Aqui um vídeo que bem explica esse complicado processo: https://youtu.be/M6Z9bkd7zF8?t=104

Essas proteínas malformadas acabam interferindo em processos imunológicos da micróglia, que inicia processos inflamatórios, a princípio, benéficos, por proteger tecidos, porém prejudiciais quando sustentados por longos períodos, já que acabam excretando substâncias oxidativas, e citocinas2, tóxicas para neurônios.

Citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, podem atuar diretamente sobre neurônios e causar apoptose3 ou agir sobre astrócitos4, que ativam a micróglia, induzindo ainda mais a produção de citocinas. Há evidências de que este processo é o mais relevante na morte de neurônios na DP. (GLASS et al, 2010 apud HIRSCH e HUNOT). Esses aglutinados de proteínas podem se ligar na micróglia e fazê-la tomar esse caráter inflamatório, produzindo TNF-α, por exemplo, ou espécies reativas ao oxigênio (ROS), o que causa um dano oxidativo direto em neurônios, além de poder estimular a produção de grandes quantidades de glutamato5.


Resumindo, a resposta imunológica do SNC às doenças neurodegenerativas estimula ainda mais a morte de células, devido à produção exacerbada de citocinas, ROS, e aumento da concentração extracelular de glutamato. Portanto, uma solução intuitiva para retardar a progressão de doenças como ELA, DA ou DP, é diminuir a ação imunológica no SNC. Então, a diminuição dos processos imunológicos poderia ser vantajosa no combate de algumas doenças. Quem diria?! Mas como funcionam esses medicamentos imunossupressores?

Uma das formas é usar anticorpos anti-TNF-α, já que o TNF-α está intimamente associado com processos inflamatórios e de apoptose, além de terem se achado elevados níveis da citocina em áreas degeneradas do cérebro na DA (Zhao, 2003), assim como há evidências de a TNF estar associado à ELA (Cereda, 2008). Em síntese, níveis elevados de TNF no SNC estão associados a danos neuronais (GONZÁLEZ et al., 2014). Outros estudos demonstram a relação entre excesso dessa citocina inflamatória e a patologia da DA. Assim, sugere-se que um tratamento anti-TNF poderia contribuir para a redução do desenvolvimento desta condição patológica (SHI et al., 2011).

Concluindo, processos inflamatórios, quando sustentado por longos períodos, acabam se retroalimentando, agravando-se exponencialmente, assim como apresentam um caráter prejudicial para o próprio tecido nervoso. Isso promove a neurotoxicidade, assim, é provável que uma diminuição desses processos imunológicos poderia ser útil no combate a doenças neurodegenerativas.


Glossário:

1- Célula imunológica do sistema nervoso central (SNC).

2- É o nome geral dado a qualquer proteína que é secretada por células e que afeta o comportamento das células vizinhas portadoras de receptores adequados.

3- Como um “Suicídio” celular. Trata-se de uma morte programada da célula.

4- Células de sustentação e nutrição do SNC, e de reequilíbrio químico do ambiente extracelular encefálico.

5- Glutamato é um neurotransmissor excitatório, ou seja, estimula a comunicação entre neurônios, contudo pode, em grandes quantidades, ter caráter tóxico para as células.


Referências:









GONZÁLEZ, Hugo; PACHECO, Rodrigo. T-cell-mediated regulation of neuroinflammation involved in neurodegenerative diseases. Journal of Neuroinflammation. v. 11:201, 2014.

GLASS, Christopher K.; SAIJO, Kaoru; WINNER, Beate; MARCHETTO, Maria Carolina; GAG, Fred H. Mechanisms Underlying Inflammation in Neurodegeneration. Cell. v. 140, p. 918–934, 2010.


PEDERSEN, Jeppe T.; HEEGAARD, Niels H. H. Analysis of protein aggregation in neurodegenerative disease. Analytical Chemistry. v. 85, p. 215−4227, 2013.


ZHAO, Ming; CRIBBS, David H.; ANDERSON, Aileen J.; CUMMINGS, Brian J.; SU, Joseph H.; WASSERMAN, Andrea J.; COTMAN, Carl W. The induction of the TNFa death domain signaling pathway in Alzheimer's disease brain. Neurochemical Research. v. 28, n. 2, p. 307–318, 2003.


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